Инновационные технологии для поиска и разработки новых лекарств

Содержание статьи:

• Обучить и предсказать
• Теоретическая основа и точный расчет
• Назад к природе? Но с новой «упаковкой»!

Потребность современного общества в новых медицинских препаратах неуклонно возрастает, шагая в ногу со стремлением к увеличению продолжительности жизни и повышению ее качества. В том числе – в преодолении различных недугов, среди которых есть и пока неизлечимые.

Недавняя публикация научной группы НИИ биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича утверждает, что в настоящее время медицина использует порядка 15 тысяч соединений, обладающих терапевтической активностью против более 500 заболеваний. Они взаимодействуют примерно с 2000 молекулярных мишеней в организме. При этом актуальная версия Международной классификации болезней содержит без малого 55 тысяч кодов различных патологий. Если учесть все индивидуальные факторы при помощи генетических исследований, эта классификация станет еще детальнее. Так что «простор» для поисков новых лекарственных средств поистине необъятный!

Уже синтезировано с целью изучения биологической активности более 100 млн. органических соединений – это означает необходимость специальных технологий для обработки столь значительного объема данных о свойствах этих веществ. Остроту этой необходимости можно лучше ощутить, если учесть, что счет структур теоретически возможных лекарственных агентов, сгенерированных компьютерными приложениями, пошел на миллиарды и триллионы, а количество теоретически возможных соединений вообще исчисляется как 10⁶⁰ молекул. Понятно, что сложность и дороговизна экспериментальных исследований вынуждают искать альтернативные подходы и использовать современные вычислительные методы для эффективного поиска новых лекарств. (Рекомендуем статью: "Флуоресцентная микроскопия")

Обучить и предсказать

Программные продукты, призванные прогнозировать как можно более полный спектр видов биологической активности различных соединений на основании их структуры – не новость. Работа над некоторыми из них ведется уже третье десятилетие (пример – отечественная программа PASS – Prediction of Activity Spectra for

Substances). Но если первые версии давали точность менее 80% и оперировали чуть более чем сотней видов активности, то теперь точность прогноза шагнула за отметку 96%, а количество рассматриваемых фармакологических эффектов – за 8000. Приложения постоянно обновляют данные об уже описанных биологически активных соединениях, так что программа постоянно «обучается» на основании вновь поступающей информации – и это дает надежду на дальнейшее расширение возможностей такого софта.

С помощью подобных компьютерных программ можно прогнозировать не только терапевтические свойства соединений, но и побочные эффекты, токсичность, межлекарственные взаимодействия, фармакодинамические и фармакокинетические характеристики, а также характер взаимодействия с различными молекулами самого организма и метаболизм препарата. Связь структуры с активностью с использованием такого вычислительного аппарата можно оценить количественно, что важно для выбора наиболее эффективных претендентов на роль будущих лекарственных средств.

Теоретическая основа и точный расчет

Методы квантовой химии в разработке лекарств также применяются не первое десятилетие. Описание реакционной способности молекулы на основе теоретических расчетов ее энергетических характеристик открывает широкие перспективы в прогнозировании ее свойств.

Рост производительности машин, применяемых для вычислений свойств молекул методами квантовой механики, открывает пути для решения более сложных задач – например, моделирования поведения молекулы лекарственного агента в растворах, в том числе – в крови пациента. В частности, такую задачу решает программный продукт от QUAIL Modelling LLC (от Quantum Applications in Liquids). Эта задача в квантовой химии еще не решена полностью – вероятно, об успехах компании, входящей в класс Purdue Startup с 2017 года, мы еще услышим в ближайшие годы. В своих квантовохимических расчетах авторы применяют неравновесный метод зеленой функции NEGF, который прежде использовался в электротехнике и физике высоких энергий. Он позволяет расчетным путем получить энергетические параметры целевой молекулы, в частности энергию сольватации. Более того, в отличие от эксперимента, в котором в реакционной среде могут присутствовать случайные примеси, метод позволяет проанализировать пути реакций для абсолютно чистого вещества. (Рекомендуем статью: "Современные методы в генетическом анализе")

Применение программного обеспечения QUAILModelling в молекулярной химии:
расчет ускорения реакции на границах раздела фаз газ/жидкость указывает на вращение молекулы как на основу ускорения.

QUAIL расчет молекулярных энергий с учетом их явного окружения вблизи границы раздела «газ/жидкость»:
энергия зависит от расстояния между молекулой и границей раздела «газ/жидкость».

QUAIL расчеты для протонированного фенилгидразина (а), индолин-2,3-диона (b) и переходного состояния
для их реакции (с) вблизи границы раздела фаз «метанол/воздух».

При этом, если существующие базы данных (например, созданные с применением приложений, описанных в предыдущем разделе) дают пару десятков вариантов реакций целевой молекулы (каждый из которых нужно тщательно изучить!), квантовохимический расчет не только сужает количество таких вариантов, но может открыть новые направления взаимодействия молекулы со средой, которые в готовых базах просто отсутствуют.

Доцент школы электротехники и вычислительной техники Purdue Тильман Кубиш – основатель направления – считает: если вывод одного препарата на рынок стоит от 5 до 20 млрд. долларов, а ежегодно таких препаратов выводится до двух десятков – любое снижение стоимости исследований будет значимо.

Назад к природе? Но с новой «упаковкой»!

От использования в качестве медицинских препаратов веществ, полезные свойства которых были обнаружены случайно, прогрессивная наука вроде бы давно ушла! Сначала к малым молекулам – синтетическим соединениям, чья масса не превышает 900 а.е.м. (среди современных лекарств такие составляют 90%), затем к биопрепаратам (их активное вещество вырабатывается живой системой), и, наконец, к препаратам так называемой передовой (генной и клеточной) терапии.

Но запрос общества на «органическую» продукцию – все, что содержит только природные компоненты и лишено синтетической составляющей – сегодня довольно популярен. Поддерживать здоровье, используя ресурс доступных растений, становится модно. А если совместить это стремление с современным математическим аппаратом и возможностями анализа больших данных, можно не просто вернуться «назад к природе», но оказаться на следующем уровне, сделав «виток» по спирали развития медицинской химии вверх.

Так поступили сотрудники компании Alphanosos (Франция), взяв за основу экстракты многочисленных растений, окружающих человека, и даже просто пищевых продуктов. Описав процессы, происходящие в организме, а также свойства различных натуральных компонентов и синтетических веществ с помощью математических функций, исследователи не только расчетным путем доказали возможный пагубный эффект недостатка пищевого разнообразия для здорового организма. Они приступили к поиску сочетаний нескольких натуральных компонентов, которые вместе дают существенно более заметный результат, чем при применении индивидуально, то есть демонстрируют синергию.

Проанализировать пришлось 10⁴⁰ сочетаний экстрактов 1000 растений. В публикации за 2019 г. разработчики сообщили, что нашли сочетание растительных экстрактов, позволяющее лечить пиодермию собак, то есть решать одну из актуальных проблем, сопряженных с выработкой резистентности к антибиотикам у больных животных (и уже вывели на рынок этот продукт). А в феврале 2021 г. исследователи доложили, что с применением искусственного интеллекта нашли сочетание природных компонентов, проявляющих активность in vitro в борьбе с новой коронавирусной инфекцией. Компоненты смеси под названием W17P4690 ученые не раскрывают, но заявили, что приступают к проверке препарата на животных. Таковы достижения сетевой фармакологии (к ней же обращаются в первом разделе этой публикации) и полифармакологии, преследующей цели найти лекарственные средства, воздействующие сразу на несколько молекулярных мишеней в организме.

Подобранные с использованием современных методик смеси растительных экстрактов показывают эффективность и в более серьезных задачах. Так, смесь WECMEPS от Alphanosos убивает раковые клетки invitro в этом 72-часовом эксперименте.

Даже эти три примера показывают, что сегодня разработка новых лекарственных препаратов стала задачей междисциплинарной, которую решают не только химики-синтетики и фармакологи, но и их коллеги из других научных направлений, прежде всего связанных с обработкой больших массивов данных.